Фармакологическое и интегрированное лечение гипоталамической аменореи, обусловленной стрессом

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ И ИНТЕГРИРОВАННОЕ ЛЕЧЕНИЕ ГИПОТАЛАМИЧЕСКОЙ АМЕНОРЕИ, ОБУСЛОВЛЕННОЙ СТРЕССОМ

Эндокринологический гинекологический бюллетень

Том 10.24.32, 2016

Интегративная и фармакологическая терапия

гипоталамических аменорей вызванных стрессом

Алессандро Д. Генеццани, Алессиа Прати, Риккардо Бонасини, Джулия Деспини

Центр гинекологии  и эндокринологии, Гинекологическая клиника, Университет г.  Модены (Италия) и г. Реджо-Эмилия (Италия)

ПРЕДИСЛОВИЕ

Исследовательская группа, возглавляемая A.Д. Генеццанни (Центр эндокринологической гинекологии), Гинекологическая клиника, Университет Модены и г. Реджо-Эмилия, опубликовала в журнале «Границы в гинекологической эндокринологии» (Том 3: Функция яичников и репродукция — от потребностей к возможностям) обзор под названием: «Фармакологическое и интегральное лечение стресс-индуцированной гипоталамической аменореи», ранее опубликованной в Эндокринологическом гинекологическом бюллетене. 

Эта статья представляет интерес с точки зрения низкодозовой терапии  (LDM), поскольку среди различных вариантов лечения она описывает подход, основанный на низкодозовом примировании эстрогенов (Гуна-β-Эстрадиол - Guna S.p.а. — Милан, Италия).

ВВЕДЕНИЕ

У подростков аменорея длительностью 3-4 или более месяцев является относительно распространенным явлением и обычно обусловлена изменениями в уровнях гормонов (дефицит эстрогена и высокий уровень лютеинизирующего гормона, ЛГ).

При отсутствии этих состояний и других системных или эндокринных факторов аменорея считается вызванной гипоталамической блокадой. Это исследование показывает, какую роль играет стресс в начале развития гипоталамической аменореи, и часто присутствуют метаболические, физические или психологические стрессоры (рис.1).

Рис. 1  (Упрощенное описание гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси и её изменение, индустрированое стрессорами) 

В течение, по крайней мере, миллиона лет выживание и эволюция человеческой расы основывались на механизмах самозащиты и сохранения. Из этих механизмов блокировка репродуктивных функций при наличии неблагоприятных физиологических и экологических условий была (и остается) одной из самых важных, для гарантии выживание вида. Ингибирование репродуктивной функции, вызванное стрессом, представляет собой реминисценцию и, в некотором роде, эволюцию этого механизма защиты предков.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ И ИНТЕГРАТИВНОЕ ЛЕЧЕНИЕ ИНДУЦИРОВАННОЙ СТРЕССОМ ГИПОТАЛАМИЧЕСКОЙ АМЕНОРЕИ

Наличие метаболических и/или физиологических стрессоров приводит к активации гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси (ГГНО) с последующим повышением уровня AКТГ (адренокортикотропного гормона) и уровня кортизола.

Увеличение АКТГ индуцируется при стимуляции КРГ (рилизинг-фактор кортикотропина), который также подавляет секрецию ГнРГ (гонадотропин-высвобождающий гормон) и ЛГ (лютеинизирующий гормон), тем самым подавляя функцию гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси (ГГГО). КРГ также стимулирует центральную секрецию (3-эндорфина, который оказывает дополнительную ингибирующую функцию на ГнРГ (рис.2).

Рис. 2 Механизм ингибирования на основе системы гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси

Повторные и/или хронические стрессоры вызывают появление гипоталамической аменореи: они изменяют гипоталамическую нейроэндокринную активность и секрецию гипофизарных гормонов. Опиоидные пептиды были идентифицированы как основные медиаторы между стрессовым событием и аменореей. Опиоиды производятся для «успокоения» в стрессовых условиях, однако при чрезмерном выражении они оказывают ингибирующее действие на пульсирующую секрецию ГнРГ и, следовательно, ЛГ.

Это ингибирование может быть отменено с использованием антагонистов опиоидных рецепторов (налтрексон). Гиперактивация дофаминергической системы [которая может быть восстановлена с использованием антагонистов дофаминергических рецепторов (метроклопрамид)] и серотонинергической системы [которая может быть частично восстановлена с использованием ингибитора обратного захвата серотонина (фенфлурамин)] также возникает при наличии гипоталамической аменореи. В дополнение к взаимодействию между системами опиоидов, серотонина и допамина, метаболические сигналы представляют собой другие большие группы стрессоров при гипоталамической аменорее. Неполноценное питание и чрезмерное потребление энергии приводят к потери веса. Относительный процент этой потери является решающим фактором торможения репродуктивной оси и связан с подавлением уровней инсулина и циркулирующим T3 («синдром низкой Т3»). Эффект экстремального режима питания принимает форму ингибирования секреции ФСГ (фолликулостимулирующий гормон) и ЛГ.

Исходя из этих соображений, терапевтические действия для лечения индуцированной стрессом гипоталамической аменореи должны действовать на один или несколько параметров, упомянутых и перечисленных ниже:

• Нейротрансмиттеры, нейромодуляторы (DA, GABA, 5HT и т. д.)

• Различные гормоны (пролактин, гормоны щитовидной железы)

• Диета и/или энергетический баланс (белок, глюкоза, физические упражнения)

К ним мы можем добавить вариант низкодозового приема эстрогена, как описано ниже.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Овариальные стероиды играют важную роль в модуляции функций гипоталамуса и гипофиза. В течение последних 30 лет было доказано, что использование низкодозовых слабых эстрогенов (сначала эпистемрол, а затем и эстриол) эффективно активирует секрецию ЛГ индуцированную с ГнРГ с помощью гонатропических клеток. Эпиместрол восстанавливает секрецию ЛГ у женщин с олигоменореей или аменореей и, аналогично, эстриол (2 мг в день в течение 8 недель) эффективно индуцирует повышение уровней ЛГ в плазме и в амплитуде пиков ЛГ, что также вызывает значительное увеличение ответной реакции ЛГ на прием гонадотропин-высвобождающего гормона. Считается, что эстриол индуцирует лучшую функцию гипоталамо-гипофизарной оси, действуя на различные факторы, такие как увеличение чувствительности или количества рецепторов

ГнРГ в передних гипофизарных клетках, увеличение количества гонадотропин-высвобождающего гормона, секретируемого для каждого гипоталамического секреторного пика, и больший синтез ЛГ гонадотропными клетками.

Предварительные данные, полученные с использованием Гуна-β-Эстрадиол, вводимого перорально (1 мкг два раза в день, 20 капель два раза в день), подтверждают этот результат. Прием низких доз эстрадиола, возможный с помощью Гуна-β-Эстрадиола, эффективен для значительного увеличения уровней ЛГ и ФСГ в плазме после 45/90 дней последней экспрессии реактивации ГГГО (рис. 3).

Рис. 3 Влияние прием Гуна-β-Эстрадиол на плазменные уровни ЛГ и ФСГ

ВЫВОДЫ

Использование низкодозового SKA эстрадиола индуцирует действие на гипоталамус и гипофиз, что аналогично приему эстриола, то есть повышает чувствительность к гонадотропин-высвобождающему гормону и большую экспрессию рецепторов этого гормона и, следовательно, позволяет увеличить синтез и секрецию ЛГ и ФСГ.

Хотя эти данные являются предварительными, они показывают потенциальную возможность реактивации низкодозового препарата SKA Гуна-β-Эстрадиола для ГГГО и, следовательно, способствуют восстановлению репродуктивных функций в случае гипоталамической аменореи.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ:

Генаццани А.Д., Прати А., Боначини Р., Деспини Г. Интегративная и фармакологическая терапия стрессовой гипоталамической аменореи. Эндокринологический гинекологический бюллетень 2016;10:24-32.